Компьютерное моделирование новых потенциальных анти-вич агентов, блокирующих белок GP120 оболочки вируса

В настоящее время для лечения ВИЧ - инфекции в клинической практике используются 35 лекарственных препаратов, однако интерес к разработке н о- вых противовирусных средств не ослабевает. Причиной этому является свойс т- венная вирусу высокая генетическая из менчивость, которая приводит к выр а- ботке устойчивости к существующим лекарствам. К наименее изученному классу противовирусных препаратов с принципиально новым механизмом де й- ствия относятся химические соединения, блокирующие проникновение ВИЧ - 1 в клетки орг анизма человека. В области фармакологии процесс создания нового лекарства разделяют на шесть основных этапов: 1) выбор молекулярной мишени, на которую нацелен разрабатываемый препарат, 2) нахождение базовой структуры нового лекарс т- ва, 3) ее оптимизация, 4) доклинические испытания наиболее перспективных кандидатов, 5) клинические испытания, 6) производство препарата. В течение длительного времени на стадиях 1 - 3 этого процесса использовались преимущ е- ственно экспериментальные методы, что влекло за собой больши е временные (10 – 15 лет) и финансовые (более 1 млрд. долларов США) затраты. В последние два десятилетия развитие компьютерных технологий, биоинформатики и эк с- периментальных методов исследования геномов различных организмов прив е- ло к появлению нового подхода к реализации первых трех этапов «классич е- ского» пути создания лекарственных препаратов, получившего название «р а- циональное конструирование лекарств». При рациональном конструировании лекарств используются современные методы компьютерного молекулярного мод елирования, главная цель которых состоит в генерации высоковероятных гипотез о новых мишенях для действия лекарств и химических соединениях ( лигандах ), взаимодействующих с мишенью. Такой подход существенно уск о- ряет и оптимизирует процесс предсказания новых потенциальных мишеней для действия лекарств, а также значительно сокращает количество соединений, к о- торые необходимо синтезировать и проверить на наличие биологической а к- тивности. Важную роль в проникновении ВИЧ - 1 в клетки - мишени играет третий в а- риабельн ый домен (петля V3) белка gp120 оболочки вируса, который благодаря своим физико - химическим свойствам является одной из перспективных миш е- ней для создания противовирусных препаратов нового поколения. Несмотря на высокую изменчивость аминокислотного состава петли V 3, которая приводит к различиям ее трехмерной структуры в разных вариантах вируса, некоторые участки V 3 - домена обладают значительной степенью консервативности. Да н- ный факт позволяет предположить, что эти консервативные фрагменты петли V 3 могут сохра нять пространственную структуру и, таким образом, выступать в качестве мишеней для терапевтической интервенции . Поэтому обнаружение 2 таких участков является важным шагом на пути создания нового направления в разработке противовирусных препаратов, базирующег ося на компьютерном конструировании химических соединений, способных блокировать консерв а- тивные элементы структуры петли V 3 белка gp 120 ВИЧ - 1. Согласно данным литературы, в качестве базовых структур для компь ю- терного конструирования терапевтических агентов , блокирующих структурно жесткие участки петли V 3, могут быть использованы белок циклофилин B и гликосфинголипид β - галактозилцерамид ( β - GalCer). В настоящее время в лит е- ратуре отсутствуют сведения о трехмерных структурах комплексов, формиру е- мых этими соеди нениями с петлей V 3, что существенно затрудняет разработку на их основе новых анти - ВИЧ агентов, способных эффективно блокировать взаимодействие вируса с клеткой - мишенью. Таким образом, актуальным пре д- ставляется идентифицировать структурно жесткие участки п етли V3 ВИЧ - 1 и осуществить на основе циклофилина B и β - GalCer поиск химических соедин е- ний, обладающих способностью эффективно связываться с инвариантными элементами структуры белка gp 120 оболочки вируса. При отсутствии экспер и- ментальных данных о структуре комплексов этих соединений с петлей V 3 ВИЧ - 1 единственным способом получения детальной информации об их пр о- странственной организации является применение современных методов ко м- пьютерного молекулярного моделирования.

Анищенко Иван Владимирович